ماذا يمكن أن تخبرنا 11000 بروتين في دمنا؟

وفرت القدرة الحديثة على قياس آلاف البروتينات البلازمية من عينة دم صغيرة بُعدًا جديدًا للبيانات الموسعة التي يمكن أن تعزز فهمنا لصحة الإنسان. وعندما يتم دمج هذه البيانات الغنية مع طبقات أخرى من المعلومات من مجموعات كبيرة من المرضى، مثل المعلومات الوراثية والصحية ونمط الحياة نحصل على رؤى جديدة حول أسس المرض، وعملية الشيخوخة، والقدرة المحتملة على التنبؤ بمسار صحة الفرد. تم تطوير درجات المخاطر المتعددة الجينات التي تعكس احتمالية ظهور سمة وراثية معينة كمرض والتي تقسم المخاطر لمعظم الأمراض الشائعة. وقد تم التحقق من صحة هذا النهج عبر مجموعات من الأشخاص من أصول مختلفة وبدأ الآن في استخدامه لتوجيه المرضى. تستند درجات المخاطر هذه عادةً إلى وجود مئات من تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الشائعة (الموجودة في أكثر من 5٪ من السكان). على النقيض من حوالي 20.000 جين ترميز البروتين في الجينوم البشري، هناك أكثر من 100.000 بروتين مختلف، ونتيجة للربط البديل، فإن مئات الآلاف من الأشكال المتماثلة للبروتين (المتغيرات) موجودة في جسم الإنسان. إن القدرة على تحليل جزء كبير من هذه البروتينات هي أساس البحث الخالي من الفرضيات - أي الجهود المبذولة لجمع البيانات والبحث بشكل أعمى عن الأنماط بدلاً من افتراض وجود أنماط معينة ثم البحث عنها. وقد أدى هذا النهج، جنبًا إلى جنب مع تحليلات التعلم الآلي، إلى ثورة في فهم أسس المرض.

ساعات الأعضاء

تناولت الدراسات الثلاث استخدام البروتينات البلازمية لتقدير العمر البيولوجي لأعضاء محددة وربط هذا التقدير بمخاطر الوفاة وعوامل نمط الحياة.

مقارنة بين دراسات ساعات الأعضاء

الدراسة	العينة والبروتينات	أبرز النتائج
أوه وزملاؤه	5676 بالغًا، ونحو 5000 بروتين بلازما، مع متابعة 5 سنوات	تحديد بروتينات خاصة بـ 11 عضوًا واستنباط فجوة عمرية للأعضاء؛ نحو شخص من كل خمسة أظهر شيخوخة مفرطة في عضو واحد على الأقل، وارتبط الفارق العمري بزيادة خطر الوفاة
جلاديشيف وزملاؤه	53000 مشارك، ونحو 3000 بروتين بلازمي	تحديد 7 ساعات شيخوخة خاصة بالأعضاء؛ ارتبط التدخين بزيادة شيخوخة جميع الأعضاء السبعة، وارتبط الكحول بالشيخوخة المعوية
أوه وزملاؤه - نسخة أولية لاحقة	44000 مشارك، ونحو 3000 بروتين بلازمي	تثبيت صحة ساعات الشيخوخة الخاصة بالأعضاء الـ 11؛ وارتبطت إعاضة هرمون الاستروجين بعد انقطاع الطمث بشيخوخة أبطأ في الدماغ والجهاز المناعي

ساعات الشيخوخة في جميع أنحاء الجسم

توسعت الأبحاث من مستوى العضو إلى مستوى الجسم كله، وأظهرت أن أنماط البروتين يمكن أن ترتبط بخطر الزهايمر وبأمراض استقلابية وقلبية وعصبية متعددة.

محطات رئيسية في فهم ساعات الشيخوخة البروتينية

2019

وجد ليهالييه وزملاؤه، عبر ما يقرب من 3000 بروتين لدى أكثر من 4000 شخص بين 18 و95 عامًا، ثلاث قمم بروتينية خلال الحياة عند نحو 35 و60 و80 عامًا.

التنبؤ بالمخاطر

أظهرت دراسات عديدة أن الشيخوخة السريعة ترتبط بزيادة خطر الزهايمر، بينما أصيب أقل من 1٪ من أصحاب الشيخوخة البطيئة جدًا بالمرض.

توسيع مجال الأمراض

درس ويليامز وآخرون نحو 5000 بروتين لدى ما يقرب من 170000 فرد، وحددوا بروتينات ترتبط بقوة بخطر أمراض القلب والأوعية الدموية والسكري ومرض الكبد الدهني المرتبط بالتمثيل الغذائي.

تأسيس بروتينات السبب والنتيجة

ركز هذا العمل على الانتقال من الارتباطات الإحصائية إلى بروتينات قد تكون جزءًا من سلسلة سببية فعلية في النتائج القلبية الوعائية.

3 بروتينات سببية محتملة

باستخدام بيانات 2919 بروتينًا من أكثر من 52000 مشارك، حدد الباحثون FURIN وFGF5 وPROCR كمرشحين يرتبطون سببيًا بالنوبة القلبية والسكتة الدماغية الإقفارية وقصور القلب.

نشر لارس ليند وزملاؤه مؤخرًا بيانات البروتين (اختبار O-link، 2919 بروتينًا) من أكثر من 52000 مشارك في بنك المملكة المتحدة البيولوجي وكرروا نتائجهم في بنك كادوري البيولوجي الصيني. باستخدام بيانات البروتين جنبًا إلى جنب مع التوزيع العشوائي المندلي (MR) من البيانات الجينومية وجدوا 3 بروتينات سببية للنتائج القلبية الوعائية (النوبة القلبية، والسكتة الدماغية الإقفارية، وقصور القلب) والتي من المحتمل أن تفي بعلاقة السبب والنتيجة، بما في ذلك FURIN وFGF5 وPROCR. لا يوجد أي من هذه البروتينات مستهدف حاليًا في التجارب السريرية، ولكن جميعها لديها القدرة على أن تكون قابلة للعلاج و للوقاية من النتائج القلبية الوعائية الضارة

البروتيوميات والأنظمة الغذائية

يفحص هذا الخط البحثي ما إذا كانت الأنماط الغذائية الصحية تترك بصمات بروتينية قابلة للقياس، وما إذا كانت هذه البصمات ترتبط بمآلات صحية أفضل على المدى الطويل.

لقد تبين أن هذا هو محور تقرير جديد آخر أعده كاي تشو وزملاؤه الذين استخدموا البيانات من ما يقرب من 22000 مشارك في بنك المملكة المتحدة الحيوي مع حوالي 11 عامًا من المتابعة، والذين أجروا تحليلات لأكثر من 2900 بروتين بلازما من نوع O-link. وكان السؤالان اللذان تم تناولهما هما: (1) هل تحتوي 8 أنظمة غذائية صحية على توقيعات بروتينية؟ و(2) كيف ارتبطت هذه التوقيعات البروتينية بنتائج الأمراض الرئيسية ومتوسط العمر المتوقع؟ ارتبطت الأنظمة الغذائية الصحية وتوقيعاتها البروتينية بانخفاض معدل الوفيات لجميع الأسباب، ومرض السكري من النوع 2، والخرف، والسرطان، وأمراض الكلى والرئة المزمنة.