قد تؤدي التطورات إلى انتشار لقاحات الأنف على نطاق واسع

لقد حقق التطعيم نجاحًا لا يُنكر في الحد من شدة العدوى المُمْرِضة وقدرتها على الفتك. ومع ذلك، فإن الانفصال بين موقع التطعيم ومسار التعرض لمسببات الأمراض، مثل المجاري الهوائية في حالة مسببات الأمراض التنفسية، يعني أن العديد من اللقاحات لا تزال تكافح لتوفير حماية فعالة من العدوى الأولية. ويتجلى ذلك في اللقاحات المُستخدمة، مثل تركيبة السعال الديكي اللاخلوي التي لم تُوقف استعمار الأنف بشكل جيد، واللقاحات الأحدث ضد كوفيد-19 التي استمرت فيها حالات اختراق، وإن كانت خفيفة. باستثناءات نادرة، مثل لقاح شلل الأطفال الفموي واللقاحات الأنفية ضد الإنفلونزا، تُعطى غالبية التطعيمات عن طريق الحقن العضلي. ومع ذلك، فبينما تُنتج اللقاحات العضلية استجابات قوية للأجسام المضادة المنتشرة وخلايا الذاكرة الجهازية، فإن هذه الاستجابات تُضعف حماية الحواجز المخاطية، مثل الجهاز التنفسي.

عوائق التطعيم الأنفي

يُعدّ التغلب على العوائق الفسيولوجية العديدة في استهداف الأنف والجهاز التنفسي للتطعيم أحد التحديات الرئيسية. تقول باميلا وونغ، أخصائية المناعة في جامعة ميشيغان: "نظرًا لتعرضنا للعديد من المستضدات طوال اليوم عبر هذه الأسطح، فإن البيئة المناعية لهذه الأسطح تتميز بخصائص فريدة للغاية". تشمل هذه الخصائص مجموعات من الخلايا التائية الكابتة والخلايا العارضة للمستضد التي تُنظّم الاستجابات المناعية المحلية لتقليل التنشيط، مما يُنشئ حالة من التحمل لتجنب رد الفعل المفرط في الحالات غير المرضية. كما يُنتج هذا الجهاز المخاط بشكل روتيني لالتقاط وطرد معظم المحتوى الذي يدخله، بينما تُساعد الأهداب الموجودة على الخلايا الظهارية على زيادة إزالة الجسيمات. بالإضافة إلى ذلك، تُشكّل الخلايا الظهارية نفسها عائقًا أمام اللقاحات. وأوضحت فون أندريان: "يميل هذا الحاجز إلى أن يكون شديد الصرامة". هذا يعني أنه إذا أخذتَ، على سبيل المثال، جسيمات نانوية دهنية مع mRNA أو بروتين مُعاد التركيب مع مادة مساعدة، وأدخلتَها في الغشاء المخاطي الأنفي، فمن المُرجّح ألا تحصل على تحصين فعّال. لكي تكون اللقاحات الأنفية فعّالة، يجب أن يكون المُستضد قادرًا على الوصول إلى الخلايا المناعية على الجانب الآخر من الظهارة. اعتمدت إحدى الطرق المُبكرة للتغلب على هذه التحديات على الفيروسات الغدية كناقلات للقاح، نظرًا لامتلاك هذه المُتسللات آلياتٍ لتجاوز دفاعات الغشاء المخاطي للجسم. علاوةً على ذلك، حفّزت الفيروسات الغدية الجهاز المناعي، مما جعلها مثاليةً للتغلب على قدرة هذه الخلايا على التحمّل المناعي.

الدليل يكمن في تركيبة لقاح الأنف

وللتغلب على هذه القيود، وجّه الباحثون اهتمامهم إلى المركبات والمواد المساعدة الاصطناعية، مثل مستحلبات النانو الزيتية في الماء (NEs) المقترنة بمحفزات المناعة. ومع ذلك، فإن تركيبة هذه اللقاحات مهمة لضمان نجاحها. أوضحت فون أندريان: "يجب أن يكون المحفز مصحوبًا بالمستضد، ويجب أن يصل كلاهما إلى نفس الخلية المقدمة للمستضد". طورت وونغ وزملاؤها مستحلبًا نانويًا أنفيًا واحدًا يُنشّط مستقبلات مناعية متعددة. وأوضحت: "كما أنه يحمل المستضد ويساعد على إيصاله عبر الغشاء المخاطي بشكل أفضل، ويوفر أيضًا مخزنًا من خلال التصاقه بالمخاط بشكل أكبر". كان هذا المحفز آمنًا، وحفز استجابات الأجسام المضادة الخاصة بالمستضد في الأنف والدورة الدموية في تجربة سريرية من المرحلة الأولى. مؤخرًا، تعاونت وونغ ومجموعتها مع باحثين في كلية الطب بجامعة إيكان لدمج مستحلبهم النانوي مع RNA الذي يُنشّط مستقبل RIG-I، وهو مستقبل مناعي مضاد للفيروسات. وقالت: "بدمج مستحلبنا النانوي مع مُنشّط RNA الخاص بهم، تمكّنا من الحصول على استجابة مناعية أكثر ملاءمةً لتحفيز مسارات مضادة للفيروسات". باستخدام هذا المُساعد لتوصيل بروتين سبايك لفيروس SARS-CoV-2 عن طريق الأنف، درس الباحثون تركيبته كلقاح أنفي مستقل، وكمُعزّز أنفي بعد التطعيم العضلي بلقاح فايزر mRNA لكوفيد-19. يُحاكي هذا استراتيجية "التحضير والسحب" التي استُكشفت في نماذج مخاطية أخرى وفي لقاح كوفيد-19 المُعزّز. والأساس المنطقي هو أن التطعيم الأولي يُحفّز مجموعات من الخلايا التائية والخلايا البائية التي تدور في الجسم بحثًا عن مُستضد. يستدعي التطعيم الثانوي في الجهاز التنفسي هذه الخلايا المناعية إلى هذه المنطقة، حيث تتخذها الخلايا مسكنًا لها كمجموعة ذاكرة لتنشيطها لاحقًا عند دخول المستضد إلى الأنف أو الجهاز التنفسي. في حين أن التطعيم العضلي بالجرعة الأولية والمعززة حفّز إنتاج أجسام مضادة قوية متداولة، فإن استراتيجيات التحصين التي تضمنت التركيبة الأنفية، بمفردها أو كجرعة معززة، هي وحدها التي أنتجت الغلوبولين المناعي A المخاطي.

رسم خريطة الذاكرة المناعية لتوجيه تصميم اللقاح

في حين أن المواد المساعدة قد تساعد في التغلب على تحديات تحفيز استجابات الأغشية المخاطية التنفسية للقاح، يهتم الباحثون أيضًا بآليات تتبع نتائج اللقاح. يقول فون أندريان: "إذا قمتَ بتطعيم شخص ما، فأنتَ بحاجة إلى استمرار تأثير اللقاح". ويضيف: "التحدي الأول هو: كيف يُمكنك تحفيز مجموعة ذاكرة محلية بأمان في الغشاء المخاطي للأنف؟ ثم التحدي الثاني هو: كيف يُمكنك الحفاظ على هذه المجموعة من الذاكرة لفترات طويلة؟" إن الإجابة على هذه الأسئلة يُمكن أن تُحسّن تصميم اللقاح. درس زيف شولمان، عالم المناعة في معهد وايزمان للعلوم، وفريقه استجابات الأغشية المخاطية في الجهاز الهضمي باستخدام تصوير كامل للأعضاء. مع طرح لقاح كوفيد-19، قال شولمان إن العديد من الدراسات استكشفت استجابات الأجسام المضادة ونشاطها ضد الفيروسات، لكن كان لديه سؤال مختلف: "أين الخلايا؟ أين الهياكل التي تدعم الاستجابة المناعية؟" وفقًا لشولمان، فإن فهم المزيد عن الاستجابات المناعية أثناء التطعيم وبعده يوفر للباحثين معلومات أفضل لتصميم اللقاحات. وأضاف: "يمنحنا هذا مستوى جديدًا يُمكننا قياسه في الفئران، وكذلك في البشر". "بدلاً من مجرد النظر إلى الجزيء عند نقطة النهاية، نحصل على نقاط انتقالية يُمكننا دراستها". تُجيب النتائج المُتوصل إليها في الفئران على أسئلة حول أين تذهب الخلايا المناعية المُنشَّطة بعد التحفيز، مما يُتيح للعلماء دراسة استجابات اللقاحات طويلة الأمد بشكل أفضل في تركيبات جديدة. ويتوقع شولمان أنه لا يزال هناك المزيد لنتعلمه عن الآليات الجزيئية التي تُحرك هذه النتائج المناعية، والتي يُمكن أن تُساعد العلماء على فهم نقاط قوة وضعف اللقاح.